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KOBRA - Dokumentenserver der Universität Kassel  → Fachbereiche  → FB 10 / Mathematik und Naturwissenschaften  → Institut für Biologie  → Abteilung Biochemie  → Dissertationen 

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Titel: Protein-Expressions-Analysen zur Etablierung prädiktiver Biomarker bei der Behandlung fortgeschrittener Tumoren der Mamma und der Prostata
Autor(en): Zielinski, Dirk
Schlagworte (SWD): BrustkrebsProstatakrebsBiomarker
Klassifikation (DDC): 500 - Naturwissenschaften (Natural sciences and mathematics)570 - Biowissenschaften, Biologie (Life sciences)610 - Medizin (Medical sciences Medicine)
Issue Date: 4-Jul-2007
Zusammenfassung: Aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie zur Behandlung maligner Erkrankungen erfordern neuartige Verfahren zur Diagnostik und Selektion geeigneter Patienten. So ist das Ziel der vorliegenden Arbeit die Identifizierung neuer Zielmoleküle, die die Vorhersage eines Therapieerfolges mit targeted drugs ermöglichen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin), der zur Therapie Her-2 überexprimierender, metastasierter Mammakarzinome eingesetzt wird. Jüngste Erkenntnisse lassen eine Anwendung dieses Medikamentes in der Behandlung des Hormon-unabhängigen Prostatakarzinoms möglich erscheinen. Therapie-beeinflussende Faktoren werden in der dem Rezeptor nachgeschalteten Signaltransduktion oder Veränderungen des Rezeptors selbst vermutet. Mittels Immunhistochemie wurden die Expressions- und Aktivierungsniveaus verschiedener Proteine der Her-2-assoziierten Signaltransduktion ermittelt; insgesamt wurden 37 molekulare Marker untersucht. In Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete korrespondierende Normal- und Tumorgewebe von 118 Mammakarzinom-Patientinnen sowie 78 Patienten mit Prostatakarzinom wurden in TMAs zusammengefasst. Die in Zusammenarbeit mit erfahrenen Pathologen ermittelten Ergebnisse dienten u.a. als Grundlage für zweidimensionales, unsupervised hierarchisches clustering. Ergebnis dieser Analysen war für beide untersuchten Tumorentitäten die Möglichkeit einer Subklassifizierung der untersuchten Populationen nach molekularen Eigenschaften. Hierbei zeigten sich jeweils neue Möglichkeiten zur Anwendung zielgerichteter Therapien, deren Effektivität Inhalt weiterführender Studien sein könnte. Zusätzlich wurden an insgesamt 43 Frischgeweben die möglichen Folgen des sog. shedding untersucht. Western Blot-basierte Untersuchungen zeigten hierbei die Möglichkeit der Selektion von Patienten aufgrund falsch-positiver Befunde in der derzeit als Standard geltenden Diagnostik. Zusätzlich konnte durch Vergleich mit einer Herceptin-sensitiven Zelllinie ein möglicher Zusammenhang eines Therapieerfolges mit dem Phosphorylierungs-/ Aktivierungszustand des Rezeptors ermittelt werden. Fehlende klinische Daten zum Verlauf der Erkrankung und Therapie der untersuchten Patienten lassen keine Aussagen über die tatsächliche Relevanz der ermittelten Befunde zu. Dennoch verdeutlichen die erhaltenen Resultate eindrucksvoll die Komplexität der molekularen Vorgänge, die zu einem Krebsgeschehen führen und damit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von targeted drugs haben können. Entwicklungen auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie erfordern Verbesserungen auf dem Gebiet der Diagnostik, die die sichere Selektion geeigneter Patienten erlauben. Die Zukunft der personalisierten, zielgerichteten Behandlung von Tumorerkrankungen wird verstärkt von molekularen Markerprofilen hnlich den hier vorgestellten Daten beeinflusst werden.Recent advances in the molecular understanding of carcinogenesis have led to the development of targeted cancer drugs. The main aim of this Ph.D. thesis is to identify and evaluate novel biomarker candidate molecules for the diagnosis and selection of eligible patients. Without neglecting other targeted drugs, the main focus lies on the humanized monoclonal antibody Trastuzumab (Herceptin), which has been approved for the treatment of Her-2 overexpressing metastatic breast cancer. Recent evidence offers the possibility of using Herceptin for the treatment of hormone-refractory prostate cancer. The main factors influencing the success of such therapy are thought to originate from alterations in the Her-2 associated downstream signal transduction or in the receptor itself. By means of immunohistochemistry, formalin-fixed and paraffin-embedded tissues of 118 Patients with primary or metastatic breast cancer and 78 patients with prostate cancer were analysed for expression or activation status of 37 selected candidate marker proteins from the Her-2 associated signal transduction. Tissue sections were evaluated in cooperation with experienced pathologists. The obtained data were used for statistical analyses including unsupervised hierarchical 2D clustering. For each patient population, the cluster analysis revealed the possibility of sub-classification by means of molecular marker expression patterns independent of clinical features. In addition, 43 samples of fresh-frozen tumor tissues were analysed for alterations in the Her-2 receptor molecule itself. Western blot analysis revealed the possibility of false-positive results in the current standard diagnostic procedure. Further analyses showed a possible link between Her-2 phosphorylation and Herceptin therapy outcome. Unfortunately, corresponding clinical data of the investigated patients were not available. The presented work can therefore be classified as multi-target prevalence analysis and the results can only give a hint on the possibilities, challenges and obstacles of targeted therapies. In the nearby future, protein expression analyses like the herein presented work will help physicians with their decisions and therefore lead to a more personalised therapy.
URI: urn:nbn:de:hebis:34-2007070418864
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