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KOBRA - Dokumentenserver der Universität Kassel  → Fachbereiche  → FB 10 / Mathematik und Naturwissenschaften  → Institut für Biologie  → Fachgebiet Zellbiologie  → Dissertationen 

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http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:34-2010081234003

Titel: Zytogenetische Untersuchungen zur Bestimmung der chromosomalen Aneuploidie in der Karzinogenese sowie für die Frühdiagnostik des Pankreaskarzinoms
Autor(en): Baumgart, Mario
Schlagworte (SWD): Fluoreszenz-in-situ-HybridisierungFrühdiagnostikCytogenetikBauchspeicheldrüsenkrebs
Klassifikation (DDC): 610 - Medizin (Medical sciences Medicine)
Erscheinungsdatum: 12-Aug-2010
Zusammenfassung: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland. Durch die tiefe Lage des Organs im Körperinneren und das späte Auftreten von Symptomen erfolgt die Diagnose meist zu einem sehr späten Zeitpunkt, zu dem eine Resektion des Tumors in 80% der Fälle nicht mehr möglich ist. Die Hälfte der Patienten verstirbt bereits im ersten Jahr nach Diagnosestellung. Nach heutiger Erkenntnis entwickeln sich Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse über schrittweise histologische Veränderungen, die sogenannten PanIN Läsionen (pancreatic intraepithelial neoplasia). Bis heute fehlen jedoch klinisch einsetzbare Parameter für die Früherkennung des Karzinoms und seiner Vorstufen. Bisher ist nicht vollständig geklärt, welche molekularen Veränderungen hierbei eine wesentliche Rolle spielen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die molekular- und zytogenetische Mutationsinzidenz und -Sequenz im Verlauf der neoplastischen Progression in der PanIN-Sequenz aufzuklären. Unter Anwendung der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wird weiterführend die Frage beantwortet, ob sich der Nachweis von zytogenetischen Veränderungen in Zellen, die endoskopisch aus dem Pankreassekret gewonnen wurden, als neuartiger Ansatz für eine Frühdiagnostik nutzen lassen. Die molekulargenetischen Analysen zeigen, dass die PanIN-Läsionen aus Geweben mit chronischer Pankreatitis denen aus Geweben mit Karzinomen gleichzusetzen sind. Veränderungen in der Anzahl einzelner Chromosomen, sowie Basenmutationen finden sich bereits in den frühesten Gangläsionen. Die diffuse Verteilung von Genmutationen lässt einen mutagenen Feldeffekt vermuten, in welchem endogene (z.B. Pankreasenzyme, oxidativer Stress) und/oder exogene (z.B. Nikotin, Alkohol) Noxen auf verschiedene Pankreasgänge während einer langen Zeit einwirken. Auf der Basis der erhaltenen Daten kann angenommen werden, dass die prä-neoplastischen Läsionen in Geweben mit chronischer Pankreatitis eine Progression durchlaufen, in der sich sporadische Defekte wie Basenmutationen und Mitosefehler (Aneuplodien) akkumulieren. Die biologische Relevanz für die Tumorentstehung sollte jedoch immer im klinischen Kontext betrachtet werden. In Kombination mit weiteren Parametern (z.B. Alter, Dauer der Pankreatitis) könnte dies eine Möglichkeit bieten, das Risiko für die Entstehung eines Karzinoms individuell zu bestimmen und somit Patienten frühzeitig genug vor der Manifestation eines Tumors einer (Teil-)Resektion des Organs zuzuführen.Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer death in Germany. Due to the deep localization of the organ in the body and the late occurrence of symptoms, diagnosis usually takes place very late. In 80% of cases, the tumor is no longer operable by this time. Half of the patients die within the first year after initial diagnosis. Current knowledge indicates that adenocarcinoma of the Pancreas develops through stepwise histological mutations, so called PanIN lesions (pancreatic intraepithelial neoplasia). To date, no applicable clinical parameters for the early detection of the carcinoma or its precursor lesions exist. So far, it is not known which molecular changes play a pivotal role in this context. The aim of this study is to elucidate the molecular- and cytogenetic incidence and sequence of mutations in the neoplastic progression of PanINs. On continuation, by the use of fluorescence-in-situ-hybridization (FISH), the question should be answered, if detection of cytogenetic changes in endoscopic samples of the pancreas can be used as novel approach for early diagnostics. The molecular genetic analyses show that PanIN lesions from tissues with chronic pancreatitis equal those from tissues with carcinoma. Changes in the number of single chromosomes as well as single base mutations can already be found in the earliest ductal lesions. The diffuse distribution of gene mutations suggests a mutagenic field-effect, in which endogenous (e.g. pancreatic enzymes, oxidative stress) and/or exogenous (e.g. nicotin, alcohol) noxes affect different pancreatic ducts over a long period of time. On the basis of obtained data it can be assumed that pre-neoplastic lesions in tissues with chronic pancreatitis undergo a progression in which sporadic defects like single base mutations and mitotic failures (Aneuplodia) accumulate. The biological relevance for cancer progression has to be considered individually in the clinical context, together with other parameters (e.g. age of patient and endurance of pancreatitis). This could provide the potential to define a risk for tumor development and therefore could allow introducing patients to a (partial) resection of the organ early enough before tumor manifestation.
URI: urn:nbn:de:hebis:34-2010081234003
Bemerkungen: Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von Mai 2003 bis August 2007 in der Klinik für Allgemeinchirurgie (Direktor Prof. Dr. med. H. Becker), in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. B.M. Ghadimi am Universitätsklinikum der Georg-August-Universität Göttingen.
Sammlung(en):Dissertationen

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